De Rupununi is de thuisbasis van de Wapishana, Macushi, Wai-Wai en Patamona-volkeren. In 2012 werd de bevolking van de Amerindianen in Rupununi geschat op 20.808 mensen. De Wapishana leven voornamelijk in de zuidelijke savanne, de Macushi in het noorden. Ongeveer 200 Wai-Wai wonen bijna geïsoleerd in Kanashén, de afgelegen zuidoostelijke regio grenzend aan Brazilië die vrijwel onaangetast is door het moderne leven. De Waiwái leven in een gebied dat ruwweg kan worden gesteld als liggend tussen 0° en 2° noorderbreedte en 58°-59° westerlengte, dat wil zeggen de grensgebieden tussen Brits-Guyana en Brazilië. Dit gebied is gestempeld door de oost-west lopende Serra Acarai, een geologisch-oud plateau dat op sommige plaatsen een hoogte van 1000 meter bereikt, maar verder gemiddeld op een hoogte van 3-600 meter boven de zeespiegel ligt. Het oppervlak, sterk geërodeerd, is voornamelijk bedekt met rode klei die het resultaat is van de laterisatie van graniet. Het Acarai-gebergte verdeelt het Waiwái-gebied in een noordelijk en zuidelijk deel, van de waterscheiding tussen de noordelijk stromende Essequibo-rivier en de zuidwaarts stromende Rio Mapuera, een zijrivier van de Rio Trombetas.